Як працює антибіотик, який допомагав нам 70 років, варто йому йти на спокій через стійкість бактерій, з якими його лікувати.
Нещодавня стаття в Scientific Reports викликала з небуття питання, як відомий антибіотик, розроблений проти бактерій, може насолити еукаріот (від цвілевих грибків до людей). Розбираємось що таке левомицетин у нашій статті.
З чого ж він складається?
Діюча речовина Левоміцетину – антибіотик хлорамфенікол, який був уперше виділений із ґрунтової бактерії Streptomyces venezuelae у 1947 році. Описи синтезу та хімічних властивостей цієї речовини були опубліковані через два роки, а співавтор цих публікацій, Мілдред Ребсток, отримала в 1950 нагороду «Жінка року в науці». Хлорамфенікол став першим антибіотиком, який почали синтезуватися штучно у великій кількості.
Препарат виявився антибіотиком широкого спектра дії, який мітить на мету, яка відсутня у еукаріотів (організмів з ядром). Він заважає рибосомі (внутрішньоклітинні машини для синтезу білків за «інструкцією», записаною в генах) бактерій нарощують білковий ланцюг. Коли рибосома виробляє білок, вона зшиває його запчастини-амінокислоти, що повторюються, пептидними зв’язками за допомогою ферменту пептидил-трансферази. Саме в цьому процесі і зосереджено дію хлорамфеніколу.
Синтез білка необхідний для виживання всім організмам, але в еукаріотів він відбувається трохи по другому механізму: ДНК, що містить рецепти виробництва білків, потрібних цій конкретній клітині, у них живе в ядрі, та й рибосоми еукаріотів менше і відрізняються за будовою. Але вміння зупиняти зростання бактерій in vitro або навіть вбивати їх, що робить левоміцетин у великих дозах, – не гарантія успіху для ліків.
Крім того, хлорамфенікол – маленька молекула, яка відносно мало зв’язується з білками крові, легко розноситься по всьому організму та проникає навіть у нервову тканину. Через час після внутрішньовенного введення антибіотик досягає найвищих концентрацій. У печінці він перетворюється на неактивну форму, з’єднавшись з глюконатом, і виводиться з калом та сечею. Наполовину препарат виводиться за 1,6–3,3 години (залежно від особливостей обміну речовин, у конкретному організмі).
Але наостанок там, у печінці, він може придушити роботу багатофункціонального ферменту – P450, якщо зустріне його різновиди CYP2C19 або CYP3A4. Ці форми відповідальні за розщеплення безлічі груп інших ліків, тому можна постраждати від передозування, приймаючи хлорамфенікол разом з антидепресантами, препаратами, епілепсії.
Є й добрі новини: хлорамфенікол покращує всмоктування заліза.
Окремо вивчено дію препарату і бактерії, і організм людини. Про те, що відбувається при об’єднанні цих двох систем можуть розповісти клінічні випробування. Найкращим доказом будуть дослідження з спеціальним дизайном – рандомізовані подвійні сліпі контрольовані (бажано багатоцентрові, тобто проведені на великій кількості пацієнтів у різних місцях). До того ж, лише масштабні випробування допоможуть виявити навіть рідкісні побічні ефекти, що залежать від генетичних та інших особливостей. За такими даними ми заглянули до англомовної бази медичних статей PubMed.
Докладніше вивчені місцеві форми препарату – особливо мазі та краплі для очей. Їх вивчали і порівнювали з іншими антибіотиками безліч разів за минулі 70 років (1, 2, 3, 4, 5 та ін), і за тиждень кон’юнктивіти та інші очні інфекції зазвичай проходили в обох групах. Вже на початку нашого століття дослідження на 326 пацієнтах, результати якого з’явилися в журналі Lancet, порівняно з плацебо показало, що кон’юнктивіт за тиждень із таким самим успіхом проходить сам.
Порівнювався хлорамфенікол і з фуразолідоном у лікуванні тифоїдної лихоманки (і перемагав її краще). Для групи дорослих пацієнтів у дослідженні, проведеному в перуанському госпіталі (стаття 1994 року), хлорамфенікол виявився ефективнішим і безпечнішим за азтреонам, який до того ж викликав у 10% пацієнтів кровотечу в кишечнику, але швидше винищував сальмонеллу в кровотоку.
Порівнювали його з іншим антибіотиком і при лікуванні пневмонії у дітей, що погано харчуються в Гамбії, проте в обох групах по 16 дітей (всього їх було 111) вилікувати не вдалося.
70 років використання та досліджень – великий термін, який надав вченим багато інформації про препарат. Всі ці дані зробили Левоміцетин препаратом другого вибору при багатьох інфекційних хворобах, спричинених бактеріями. Всесвітня організація охорони здоров’я включила його до свого списку найефективніших (у тому числі і з економічної точки зору) та безпечних препаратів, хоч і рекомендує приймати його з обережністю.
У цьому списку значаться пальмітат у вигляді рідини для внутрішнього прийому, суспензія для ін’єкцій (тільки для лікування менінгіту у дітей старше двох років, печінка яких здатна переробити препарат), а також пудра для ін’єкцій та капсули по 250 мг (обидва варіанти – у формі сукцинату натрію).
Але той самий термін для більшості антибіотиків виявився критичним: швидка еволюція дозволяє мікроорганізмам розвинути стійкість до ліків. Левоміцетин не зміг уникнути загальної долі, і бактерії поступово знаходять спосіб ухилитися від удару по своїх рибосом, змінюючи їх структуру, руйнуючи хлорамфенікол спеціальним ферментом або перестаючи пропускати антибіотик крізь мембрану. Тому його останніми рубежами оборони стали менінгіт (у разі, якщо перший варіант лікування не допоміг чи недоступний), тифоїдна та інші лихоманки, включаючи екзотичні (але також другим вибором), чума та холера.
Але основна проблема навіть не в цьому: препарат має досить високу токсичність, тому рідко (при прийомі внутрішньо це буде 1 на 20 000-40 000 випадків), але влучно знижує кількість клітин крові, пригнічуючи роботу кісткового мозку, а іноді й підвищує ризик лейкемії. . Тому, якщо доступні безпечніші антибіотики, варто віддати перевагу їм, а Левоміцетин відправити на антисептичні потреби.